Pharmacovigilance

25.04.18
Comment améliorer la sécurité du médicament : qu'est-ce que la pharmacovigilance ?
A quoi cela sert-il ? Qui l'exerce ? Dans quel cadre ?

AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D’UN MEDICAMENT

La genèse d’un médicament

 Le développement par un laboratoire d’un médicament de la molécule jusqu’à la commercialisation du médicament nécessite dix à quinze ans de recherche.  
Ces travaux, tests précliniques, essais cliniques et de développement industriel, sont strictement encadrés par la loi.  
Les essais cliniques nécessitent une autorisation délivrée par l’ANSM qui vérifie les lieux de leur réalisation, les modalités des tests de tolérance, effectués sur des sujets volontaires non malades, puis sur un nombre restreint de malades avant d’être étendus à des centaines de malades voire des milliers.  
Durant cette phase, se déroulent également des essais relatifs au développement industriel et au mode d’administration et de conditionnement (gélules, comprimés, solution injectable...).

Constitution d’un dossier d'AMM  

Pour chaque nouveau médicament, l’Agence examine la proposition thérapeutique : qualité, forme pharmaceutique, propositions d’indications et posologies recommandées et validées.  
Elle vérifie la qualité chimique, biologique ou microbiologique de la substance active et du produit fini, et évalue les effets indésirables prévisibles liés à son utilisation ainsi que leur fréquence.  
Pour apprécier l’ensemble de ces critères, il existe des procédures d’autorisation ou de déclarations auxquelles sont soumis médicaments et produits biologiques en fonction de leur nature ou de leur mode de distribution.

Evaluation et autorisation

Toutes ces informations vont constituer le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) déposé par les entreprises.
Car pour être commercialisé, tout médicament fabriqué industriellement doit faire l’objet d’une AMM délivrée par les autorités compétentes européennes (l’agence européenne des médicaments, l’EMA), ou nationales (l’ANSM).  
Les procédures communautaires de demande d’AMM sont les souvent utilisées, car généralement le nouveau médicament est destiné à être commercialisé dans ieurs Etats membres de l’Union Européenne.
Lorsque les demandes de mise sur le marché sont limitées au territoire national, elles sont examinées par l’ANSM, qui évalue le produit selon des critères scientifiques de qualité, sécurité et efficacité. 
Le nouveau produit doit présenter un rapport bénéfice/risque au moins équivalent à celui des produits déjà commercialisés. Après l’évaluation scientifique, trois issues sont possibles : avis favorable, demande de complément d’information ou avis non favorable.  
C’est le directeur général de l’ANSM qui prend la décision d’autoriser la mise sur le marché.


L'AMM est accompagnée :  

  • du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) destiné aux professionnels de santé qui précise notamment : la dénomination du médicament, sa composition qualitative et quantitative, la forme pharmaceutique, la ou les indications, la posologie, les effets indésirables, les précautions d’utilisation ...  
  • de la notice pour le patient qui présente les informations du RCP dans un vocabulaire accessible au grand public.

L’AMM peut être suspendue ou retirée (article L.5121-9 et article R. 5121-47 du CSP) à tout moment si :

  • les renseignements fournis à l'occasion de la demande d’AMM sont erronés ou n'ont pas été modifiés en fonction des méthodes scientifiques reconnues, que les conditions prévues par l’AMM ne sont pas ou ne sont remplies ;
  • l'étiquetage ou la notice du médicament ne sont pas conformes ;
  • les demandes complémentaires transmises par l’AMM ne sont pas exécutées.
     
Tout retrait, suspension, modification d’AMM, mais aussi tout refus de l’ANSM d’octroyer une AMM devront être rendus publics sans délai, par tous les moyens permettant une large diffusion de l’information auprès du public, des professionnels de santé et des établissements de santé, aux frais du titulaire.

Après l’AMM  

Le médicament reste sous surveillance continue après sa commercialisation.  
Ainsi, le rapport bénéfices/risques du produit est évalué en permanence pour prendre notamment la mesure des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés.  
En cas de risque pour la santé, un médicament peut se voir appliquer une décision de police sanitaire prenant la forme d’une restriction ou d’une modification des indications.  
Le médicament peut également faire l’objet d’un retrait du marché. Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis en place et permettent de mieux connaître la sécurité d’emploi de certains médicaments, dès leur mise sur le marché, en les étudiant en situation réelle de consommation.  
Le titulaire de l’AMM, à son initiative ou à la demande des autorités sanitaires, peut mettre en place des études destinées à identifier, caractériser, ou quantifier un risque relatif à la sécurité, à confirmer le profil de sécurité du médicament, à mesurer l’efficacité des mesures de minimisation des risques ou des études destiner à évaluer l’efficacité de son médicament en pratique médicale courante. Ce sont les études post-autorisation : PASS (étude de sécurité) ou PAES (études d’efficacité).
Par ailleurs, de nouvelles indications thérapeutiques peuvent être explorées par l’industriel et déclencher ainsi une nouvelle demande d’AMM.  
Enfin, après vingt ans de vie, le brevet du médicament expire. De même, la protection des données de l’AMM est fixée à dix années. Après ces périodes, le médicament peut alors être copié et donner lieu à un médicament générique.
Après l'obtention de l’AMM, le titulaire de celle-ci peut choisir de commercialiser ou non tout ou partie des présentations du médicament.
En cas de commercialisation, l'entreprise qui exploite le médicament doit communiquer sans délai les dates de commercialisation des présentations concernées.

 
Les acteurs  

L’ANSM

L’ANSM évalue la sécurité d'emploi, l'efficacité et la qualité des médicaments. Elle assure également la surveillance des évènements indésirables liés à leur utilisation. Elle exerce des activités de contrôle en laboratoire et conduit des inspections sur les sites de fabrication et de recherche. Enfin, elle mène des actions d'information auprès des professionnels de santé et du public pour améliorer le bon usage des produits de santé.
Le directeur général de l’ANSM prend les décisions au nom de l’Etat, signe les AMM, les ouvertures et fermetures des établissements, les retraits de produits…
C’est l’ANSM qui délivre les autorisations de mise sur le marché.
Les AMM sont régulièrement réévalués. Elles peuvent être modifiées, suspendues ou retirées par décision du directeur général de l’ANSM.

L’EMA et  le CHMP

L’EMA est l’autorité de santé pour l’ensemble des procédures européennes d’évaluation des médicaments. Implantée jusqu’ici à Londres, elle déménagera à Amsterdam en 2019, suite au retrait du Royaume-Uni de l’Union Européenne.
Le CHMP (committee for medical products of human use) s’appuie sur les moyens humains et les évaluations des agences nationales pour une évaluation collégiale des médicaments.

Les industriels

Ils procèdent au développement industriel des médicaments et constituent le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, à partir notamment des études et essais qu’ils ont réalisés.

 

LA PHARMACOVIGILANCE, UN DOMAINE TRES REGLEMENTE

En France, dès 1976

C'est à partir de 1976 que la pharmacovigilance française publique prend vraiment son essor en s’organisant et en se structurant :

  • 1976 : création officielle des centres de pharmacovigilance et d'une commission technique de pharmacovigilance ;
  • 1979 : organisation de 15 premiers centres de pharmacovigilance ;
  • 1982 : mise en place par décret de la Commission Nationale de Pharmacovigilance ;
  • 1994 : publication des premières « Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance » (actualisées en 2005).

Parallèlement, les entreprises du médicament se sont organisées :

  • 1988 : mise en œuvre des dispositions de la loi Huriet relatives à la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale qui ont permis aux entreprises de mieux informer les patients et de mieux évaluer la tolérance des médicaments tout au long de leur développement.
  • 1995 : obligation faite aux entreprises de mettre en place un service de pharmacovigilance placé sous la responsabilité d’un médecin ou d’un pharmacien, ce qui avait déjà été mis en œuvre dans de nombreuses entreprises.
  • 2005 : obligation faite aux entreprises de mettre en place des plans de gestion des risques (PGR) pour tous les nouveaux médicaments.
  • 2011 : obligation faite aux entreprises de mener des études post-AMM de sécurité ou d’efficacité.


En Europe, particulièrement depuis 2000

En 2000, La Directive européenne n°2000/38/CE a particulièrement insisté sur la sécurité des patients en introduisant dans le code communautaire relatif au médicament un chapitre complet consacré à la pharmacovigilance.

Le système de la pharmacovigilance et sa réglementation ont en permanence évolués.

Au fur et à mesure de l'accroissement des moyens humains, scientifiques et techniques mis à disposition de la surveillance du risque, se développe une problématique nouvelle, la gestion du risque et la prise de décision en santé publique.

2005 marque une étape importante, en Europe, pour le suivi de la sécurité des médicaments, car apparaît le concept de « Risk Management » visant à mettre en place des plans de gestion du risque (PGR) appliqués à l'ensemble du cycle de vie du médicament, conçu dès les phases du développement et mis en place lors de la commercialisation. Cette gestion globale du risque qui concerne tous les acteurs de la chaîne du médicament correspond à une approche proactive et ciblée de la surveillance du risque.

En 2011-2012, la nouvelle législation européenne en matière de pharmacovigilance (voir annexe 3) va donner une base légale et harmoniser au niveau européen des pratiques qui pour beaucoup ont déjà été mises en œuvre en France.
La création d’une nouvelle instance européenne : le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) va conduire à une centralisation du suivi des risques et des mesures prises, quel que soit l’impact du risque au niveau national.
Il est également prévu de renforcer la base de données unique Eudravigilance et de donner de visibilité et de lisibilité à l’ensemble du système européen.
 

TEXTES EUROPEENS

  • Règlement (CE) n°726-2004 du 31 mars 2004 établissant les procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à utilisation vétérinaire, et instituant une Agence Européenne des médicaments.
  • Règlement (CE) n°1876-2004 modifiant l'annexe I du règlement (CE) n°953-2003 visant à éviter le détournement vers certains pays de l'Union Européenne de certains médicaments essentiels.
  • Directive Européenne n° 2004-27 du 31 mars 2004 modifiant la directive n° 2001-83 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
  • Directive Européenne n° 2000-38 du 5 juin 2000 modifiant le chapitre V bis (Pharmacovigilance) de la directive 75/319/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques.
  • Directive Européenne n°2005-61 du 30 septembre 2005 portant application de la directive n°2002-98 du Parlement Européen et du Conseil en ce qui concerne les exigences en matière de traçabilité et la notification des réactions et incidents indésirables graves.

LA LEGISLATION EUROPEENNE DE 2011

  • Règlement du Parlement européen et du Conseil modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance des médicaments à usage humain, le règlement (CE) n° 726/2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments ;
  • Directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain

TEXTES NATIONAUX

  • Loi n° 98-535 du 1 juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme.
  • Loi n° 2007-248 du 26 février 2007 portant diverses dispositions d'adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament.
  • Décret n°95-278 du 13 mars 1995 relatif à la pharmacovigilance modifié.
  • Décret n°95-566 du 6 mai 1995 relatif à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang humain et modifiant le code de la santé publique.
  • Décret n°2004-99 du 29 janvier 2004 relatif à la pharmacovigilance et modifiant le code de la santé publique.
  • Décret n°2007-1932 du 26 décembre 2007 relatif à la procédure de reconnaissance mutuelle et à la procédure décentralisée d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et modifiant le code de la santé publique.
  • Décret n°2008-435 du 6 mai 2008 relatif à la mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques à usage humain.
  • Arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance.
  • Loi °2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé
  • Décret n°2012-1244 du 8 novembre 2012 relatif au renforcement des dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à autorisation de mise sur le marché et à la pharmacovigilance.

LA LEGISLATION COMMUNAUTAIRE RELATIVE A LA PHARMACOVIGILANCE

Dans le cadre du renforcement de la surveillance des médicaments à usage humain, une directive (2010/84/UE) et un règlement (1235/2010) relatifs à la pharmacovigilance ont été publiés au Journal Officiel de l’Union Européenne le 15 décembre 2010 et sont entrés en vigueur en juillet 2012.  
 
Les modifications introduites par cette nouvelle législation touchent l’ensemble des acteurs du système de pharmacovigilance : autorités compétentes, laboratoires pharmaceutiques, professionnels de santé et patients. Le renforcement de la coordination entre les Etats Membres par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) et la création d’un nouveau comité européen dédié à la pharmacovigilance permettent davantage d’harmonisation des informations de sécurité d’emploi délivrées aux patients européens. 

1-  L’élargissement de la définition de l’effet indésirable

L’effet indésirable en Europe couvre dorénavant les réactions nocives survenues dans toutes les situations d’utilisation (mésusage, abus, surdosage, erreurs médicamenteuses…). En France, toutes ces notifications étaient déjà prises en compte dans l’évaluation du risque lié à un médicament avant la transposition de la directive européenne.

2-  L’amélioration de la détection des signaux  

Au niveau européen : La centralisation de tous les effets indésirables notifiés dans une seule base de données européenne, appelée Eudravigilance, doit permettre une détection rapide et efficace des signaux de pharmacovigilance. Les modalités d’accès des différents acteurs à cette base doivent être précisées.
 
L’élargissement de la notification au niveau des patients : les patients et les associations de patients sont encouragés à signaler les effets indésirables aux systèmes de pharmacovigilance. Cette disposition est également prévue au niveau français depuis la loi HPST (Hôpital, Patients, Santé et Territoires). Avant même ces dispositions législatives nationale et européenne, l’ANSM a mené une expérimentation de ce type de dispositif avec des associations de patients en 2007, puis lors de la pandémie grippale en 2009 où tous les patients ont pu eux-mêmes faire ces notifications. Ils ont été à l’origine de 20% des notifications d’effets indésirables, soit près de 4 000. Depuis juin 2011, ces dispositions ont été étendues à l’ensemble des médicaments.

3-  L’identification des « médicaments sous surveillance supplémentaire »

Les médicaments qui font l’objet d’une surveillance renforcée sont inscrits sur une liste publiée sur le site de l’EMA. L’inscription sur cette liste s’accompagnera de l’ajout d’un symbole spécifique et de l’inclusion d’une mention dans le RCP et la notice du médicament.

4- Le renforcement de la gestion, de la validation et du suivi des études de sécurité et d’efficacité post-autorisation  

Les résumés des résultats de ces études sont publiés sur les sites de l’EMA et des Etats Membres. Les laboratoires pharmaceutiques sont incités à mettre en place des études communes lorsqu’une même problématique du risque a été identifiée.

5- Le renforcement de la communication à destination des professionnels de santé et du public  

Un portail web européen dédié à l’information sur les médicaments sera mis en place par l’EMA et les Etats Membres.
Seront publiés :

  • les rapports d’évaluation de l’AMM accompagnés d’une synthèse de données de ce rapport
  • les Résumés des Caractéristiques des Produits (RCP) et les notices des médicaments
  • les synthèses des plans de gestion des risques
  • une information sur les modalités de signalements des effets indésirables
  • la «liste des médicaments sous surveillance supplémentaire»

6-  Le renforcement des obligations en matière de pharmacovigilance des entreprises  

Les plans de gestions de risque peuvent être exigés non seulement au moment de l’AMM (obligatoires depuis 2005) mais également après l’autorisation du médicament.  
Les industriels doivent communiquer immédiatement à l’autorité compétente toute information nouvelle pouvant influencer l’évaluation des bénéfices et des risques de leur médicament ou entraîner des modifications de l’AMM.

7-  L’élargissement de la procédure européenne pour les situations d’urgence  

Pour les médicaments autorisés dans d’un Etat membre, lorsqu’un signal de pharmacovigilance a été détecté et nécessite une évaluation rapide de la sécurité d’emploi avec une mise en place d’actions de minimisation du risque, une procédure d’évaluation européenne est déclenchée. Cette procédure d’urgence aboutit aujourd’hui à des recommandations communes à tous les Etats Membres et permet ainsi à tous les patients de l’Union Européenne de bénéficier des mêmes mesures de sécurité relatives à un médicament.
Cette procédure s’appliquera largement encore qu’aujourd’hui à des médicaments ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché nationale.
 

ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE

La pharmacovigilance est la surveillance, la prévention, l’évaluation et la gestion du risque d’effet indésirable lié aux médicaments quelques soient les conditions d’utilisations, conformes et non conformes aux termes de l’AMM et les situations de surdosage, de mésusage, d’abus et d’erreurs médicamenteuses.


Elle comprend :

  • Le signalement des effets indésirables suspectés d’être dus à un médicament
  • Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé et les industriels avec l’appui du réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance
  • L’enregistrement et l'évaluation de ces informations
  • La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques, la participation à la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques
  • L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des données recueillies
  • La prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de santé et le public
  • La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du médicament
  • La participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie médicamenteuse
  • La pharmacovigilance s’appuie sur une base réglementaire nationale et européenne : lois, décrets, directives, bonnes pratiques de pharmacovigilance.

Le système national de pharmacovigilance s’appuie sur les acteurs suivants :

  • L’ANSM
  • Les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV)  
  • Les professionnels de santé  
  • Les patients et/ou les associations de patients  
  • Les entreprises du médicament

 Ce système s’intègre dans une organisation européenne de la pharmacovigilance et de l’évaluation du médicament dans le respect du contexte réglementaire européen.


Pharmacovigilance européenne

 La création le 1er janvier 1995 de l’Agence européenne des médicaments : EMA (European Médicines Agency) a permis d’organiser et de structurer un système de pharmacovigilance au niveau communautaire.  
Depuis 2012, une instance européenne spécifique est en charge de tous les aspects de gestion des risques liés à l’usage des médicaments dont la détection, l’évaluation, la minimisation et la communication concernant les risques d’effets indésirables en tenant compte des effets thérapeutiques. C’est le PRAC (pharmacovigilance risk assessment committee). Cette instance est également en charge au niveau européen de l’autorisation et de l’évaluation des études post-autorisation.

Ce système européen permet :

  • Une identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance
  • Une coopération dans l’évaluation des risques liés à l’utilisation des médicaments
  • La prise de mesures pour répondre à un problème de pharmacovigilance
  • Et une information commune sur les médicaments

Il existe une base de données européenne de Pharmacovigilance, EudraVigilance, dont l'objectif est de :

  • Développer les outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observations individuelles de pharmacovigilance
  • Et d'améliorer la communication et faciliter la collaboration en pharmacovigilance entre les autorités compétentes


Champ d'application

La pharmacovigilance repose avant tout sur le signalement, par les professionnels de santé et des patients, des effets indésirables susceptibles d’être dus aux médicaments.
Ces déclarations sont ensuite validées, évaluées et enregistrées par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ou par les entreprises.
Ces activités - signalement, évaluation, et transmission des effets indésirables - permettent d’identifier les risques médicamenteux.  
Si nécessaire, des études complémentaires sont réalisées et le cas échéant des mesures correctives sont mises en place afin de réduire ces risques.
 
La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments à usage humain lors d’une utilisation « conforme » mais aussi lors d’une utilisation non conforme. Il est important de préciser que ce dispositif permet aussi de recueillir les effets indésirables résultant :

  • d’une utilisation au cours de la grossesse ou de l’allaitement
  • d’une interaction médicamenteuse
  • d’une perte d’efficacité
  • d’un défaut de qualité

Par ailleurs, en cas d’abus de médicament contenant des substances psychoactives, la surveillance est effectuée par le système national de pharmacodépendance (addictovigilance).  

La pharmacovigilance s’exerce sur tous les médicaments. La pharmacovigilance des médicaments utilisés dans le cadre des essais cliniques est soumise à un autre dispositif décrit dans des textes réglementaires nationaux et européens distincts.

 

Rôle des différents acteurs

Rôle de l’ANSM
L’ANSM est l’autorité compétente en matière de pharmacovigilance.
En vertu des missions qui lui sont dévolues, elle veille à la sécurité de l’emploi des médicaments et contribue à leur bon usage. L’ANSM assure la mise en œuvre et coordonne le système national de pharmacovigilance. Ce système national s’intègre dans une organisation européenne pour l’autorisation et la surveillance des médicaments.

Cette veille sanitaire repose sur :

  • Le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé, les patients et les industriels  
  • Le recueil, l’exploitation et l’évaluation de toute information concernant le risque d’effets indésirables  
  • La réalisation d’études ou de travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments  
  • La mise en place d’actions nécessaires à l’exercice de la pharmacovigilance.
  • La prise de mesures correctives ou préventives  
  • L’Information des professionnels de santé et des patients

Rôle des centres régionaux de pharmacovigilance
La mission générale des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) est de surveiller, d’évaluer et de prévenir les risques médicamenteux potentiels ou avérés et de promouvoir le bon usage du médicament.  
Il existe 31 CRPV répartis sur toute la France.
Les CRPV sont au cœur du système de déclaration puisque qu’ils assurent le recueil et la transmission des effets indésirables à l’ANSM. Ils sont chargés de remplir une mission d’expertise au sein du système national de pharmacovigilance en conduisant les enquêtes de pharmacovigilance et/ou en assurant une évaluation de dossiers (demande d’AMM, demande de modification de l’information…).
Ils assurent également une mission d’information en matière de pharmacovigilance, notamment en renseignant les professionnels de santé et en participant à leur formation et en faisant remonter les informations portées à leur connaissance au niveau de l’ANSM (usage abusif, mésusage, produit défectueux…).

Rôle des professionnels de santé
Les professionnels de santé jouent un rôle fondamental dans le système national de pharmacovigilance.
En effet, ce sont eux qui sont habilités, d’une part à prescrire les médicaments, à les administrer ou à les délivrer, et d’autre part, à assurer le suivi médical des patients.
La pharmacovigilance repose sur le signalement, sans délai, par les professionnels de santé, des effets indésirables susceptibles d’être dus à un médicament.
Pour les médecins, les chirurgiens-dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens la déclaration immédiate des effets indésirables est obligatoire. Pour les autres professionnels de santé, les patients et les associations de patients cette déclaration immédiate est optionnelle.
 
Rôle des entreprises du médicament
Toute entreprise ou organisme exploitant un médicament à usage humain doit mettre en place un système de pharmacovigilance dans le but d’assurer le recueil, l’enregistrement et l’évaluation des informations relatives aux effets indésirables susceptibles d’être dus à ses médicaments. Le département de pharmacovigilance de chaque entreprise est placé sous la responsabilité d’un médecin ou pharmacien justifiant d’une expérience en matière de pharmacovigilance.
Le responsable de pharmacovigilance doit veiller au respect des obligations de déclaration de pharmacovigilance auprès de l’ANSM.
Les entreprises du médicament collaborent avec l’ANSM et les centres régionaux de pharmacovigilance dans le cadre des enquêtes de pharmacovigilance.  
 
Rôle des patients et des associations de patients
L’article L.5121-20 du code de la santé publique, introduit par l’article 83 de la loi n°2009-879 du 21 juillet 2009, portant réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires, dite loi HPST, complété par un décret et un arrêté du 10 juin 2011 précise les modalités de signalement des effets indésirables par les patients ou les associations agréées de patients. Depuis lors, les patients et les associations agréées peuvent signaler les effets indésirables directement au CRPV dont ils dépendent, au moyen d'un formulaire spécifique mis à leur disposition par l’ANSM.

Pharmacovigilance

 

Que déclarer ?
Tout effet indésirable grave ou non grave, attendu ou inattendu ainsi que tout effet dont la déclaration est jugée pertinente.
On entend par effet indésirable grave, un effet létal ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.
On entend par inattendu un effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP.

Qui doit déclarer ?
Les professionnels de santé (pour les médecins, les chirurgiens-dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens, la déclaration immédiate des effets indésirables est obligatoire, pour les autres professionnels de santé, la déclaration est optionnelle).
Les patients
Les entreprises.

A qui déclarer ?
Depuis le 13 mars 2017, les professionnels de santé ou les usagers peuvent signaler en quelques clics aux autorités sanitaires (CRPV) tout événement indésirable sur le site signalement-sante.gouv.fr dont les effets indésirables, incidents ou risques d'incidents liés aux produits de santé.
 
Quand déclarer ?
Immédiatement
 
Comment déclarer ?
A l’aide de la fiche de pharmacovigilance par courrier postal ou électronique.
 

 

 

L’information est accessible sur le site de l’ANSM, à l’adresse :

 

Service Public

Le formulaire de déclaration est accessible sur le site :

 


Déclarer les effets indésirables de vos médicaments


Une déclaration doit comporter au minimum les informations suivantes :

  • Une source identifiable (le notificateur)  
  • Un patient identifiable (qui peut aussi être la source)
  • Le nom du produit suspecté et le numéro de lot (indispensable pour la traçabilité du médicament dérivé du sang)
  • La nature de l’effet indésirable.

 
En pratique, pour être évalué correctement, le dossier comprendra des informations sur le patient (sexe, âge, poids, taille, département de résidence, antécédents, profession, etc.), les médicaments pris (dénomination, numéro de lot, posologie, voies d’administration, date de début et de fin de traitement, indication etc.), l’effet indésirable (description, date d’apparition, évolution etc.).
Il peut comprendre des copies de compte-rendu d’hospitalisation, de courriers médicaux et d’examens complémentaires.
Le notificateur pourra être reé si un suivi est nécessaire ou pour obtenir des informations complémentaires. A tout moment, après obtention de nouvelles informations, la déclaration initiale pourra être complétée.
Il s’agit d’un dossier évolutif dans le temps (source : ANSM, Rapport annuel 2016).

 

Pharmacovigilance

 

 

Détecter les effets indésirables avant l'autorisation de mise sur le marché

 

ROLES DES ENTREPRISES DU MEDICAMENT

En France, les industriels ont des obligations qui sont décrites dans le code de la santé publique et dans les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance, dont la dernière édition vient d’être révisée début 2018.

Toute entreprise commercialisant un médicament doit mettre en place un système de pharmacovigilance dans le but d’assurer le recueil, l’enregistrement et l’évaluation des informations relatives aux effets indésirables.


Toute entreprise doit disposer en permanence : 

  • d’une personne responsable de la pharmacovigilance au niveau européen qui doit résider et exercer dans un pays de l’Union européenne et justifier de qualifications appropriées en matière de pharmacovigilance. L’identité, la qualité, la fonction et les coordonnées de cette personne sont communiquées à l’ANSM et l’EMA dès sa nomination
  • d’une personne de référence en matière de pharmacovigilance en France, qui doit être médecin ou pharmacien, qui doit résider et exercer en France et justifier d’une expérience en matière de pharmacovigilance. L’identité, la qualité et les coordonnées (numéro de téléphone auquel il peut être joint 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7) de la personne de référence en France sont communiquées à l’ANSM dès sa nomination.

Le responsable de pharmacovigilance :

  • rassemble, traite et rend accessibles aux personnes habilitées et aux personnes en charge de l'information promotionnelle les données relatives aux effets indésirables (EI) dont l’entreprise a connaissance
  • met en place et gère le système de pharmacovigilance et le système de gestion des risques
  • prépare et soumet les déclarations des EI et les PSUR
  • met en place les études de sécurités post-AMM et les suivis spécifiques du risque
  • met en place des procédures lui permettant de recueillir et de transmettre les données dans EudraVigilance ;
  • veille à ce qu’il soit répondu aux demandes de l’ANSM, des CRPV et des CEIP ;
  • fournit à l’ANSM les informations présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport Bénéfice/Risque (résultats positifs et négatifs des essais cliniques, études de sécurité et d’efficacité quelles que soient la population et les indications, prévues ou non dans l’AMM, données d’utilisation hors-AMM, volumes de ventes…)

Il doit par ailleurs communiquer en urgence à l’ANSM toute information susceptible de modifier l’évaluation des bénéfices et des risques du médicament ainsi que toute mesure d’interdiction ou de restriction imposées par les autorités compétentes d’un autre pays.

Il doit assurer une évaluation continue des risques et des bénéfices de ses médicaments et communiquer à l’ANSM toute nouvelle information qui pourrait influencer l’évaluation des risques et des bénéfices de ses médicaments et proposer des mesures destinées à en améliorer ou à compléter leur sécurité d’emploi. Il doit répondre de façon aussi complète que possible dans les délais impartis aux demandes du directeur général de l’ANSM visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires à l’exercice de la pharmacovigilance. Il est tenu de modifier l'information faite sur son médicament (RCP et notice) en fonction des nouvelles données, après accord de l’ANSM. Enfin, il doit au moment où il commercialise son médicament, ou lorsque de nouvelles données apparaissent, proposer un plan de gestion des risques.

Le responsable de la mise sur le marché collabore avec l’ANSM et le CRPV désigné comme rapporteur dans le cadre d’une enquête de pharmacovigilance, en mettant en commun les données utiles à l’évaluation des risques et des bénéfices du médicament et tout particulièrement les données sur les effets indésirables, les ventes et l’utilisation du médicament et dans le cadre de toute demande d’information en rapport avec l’utilisation du médicament.

L’entreprise qui commercialise un médicament doit :

  • renseigner les professionnels de santé et le public sur l’utilisation, le bon usage et la sécurité d’emploi de de médicament. De , pour y répondre au mieux, les entreprises mettent à la disposition des professionnels de santé et des patients un numéro de téléphone accessible 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7, par lequel toute notification d’effet indésirable présumé peut être recueillie
  • mettre en œuvre les plans de gestion des risques pour les médicaments auprès des professionnels de santé et assurer la traçabilité de cette information
  • former l’ensemble de son personnel, et particulièrement ses visiteurs médicaux, au recueil des effets indésirables
  • mettre à disposition une notice dont la compréhension par les patients à été évaluée lors de tests de lisibilité menés auprès de panels de consommateurs.

Dans le cadre d’une décision du responsable de la mise sur le marché ou d’une décision de police sanitaire (suspension, retrait, non renouvellement d’AMM), d’une modification qui a un impact sur le bénéfice/risque, d’un rappel de lot, d’un risque qui fait l’objet d’une médiatisation, de la nécessité de rappel du bon usage, l’entreprise qui commercialise un médicament doit :

  • informer les autorités compétentes lorsqu’elle souhaite communiquer aux professionnels de santé et/ ou au public des informations de pharmacovigilance
  • transmettre à l’ANSM tout projet de communication relatif à la pharmacovigilance, imposé ou non par les autorités compétentes. L’entreprise doit prendre en compte les commentaires de l’autorité compétente
  • assurer la diffusion de cette information.

Tout manquement au respect de ces obligations, ainsi que toute dissimulation de données de pharmacovigilance, exposent l’entreprise à des sanctions pénales.

Les entreprises du médicament, en partie grâce à leurs réseaux de visiteurs médicaux qui sont en direct avec les professionnels de santé, et grâce aussi aux centres d’information médicale, contribuent au système de pharmacovigilance français en pourvoyant la moitié des notifications d’effets graves survenus en France (source : ANSM, Rapport annuel 2016) :

 

Surveillance

 

Surveillance

Cependant, on constate une méconnaissance générale du grand public et des professionnels de santé du système de la pharmacovigilance, de son encadrement réglementaire complexe et du rôle important des entreprises dans les dispositifs mis en place pour la surveillance des médicaments.

De , il existe de très grandes différences dans le suivi des produits entre médicaments récents et les produits présents sur le marché depuis longtemps, ces différences peuvent s’expliquer notamment en raison de l’évolution de la réglementation, avec par exemple l’apparition des PGR obligatoires en 2005, ou encore par les différences de tailles des populations cibles, ce qui est particulièrement évident dans le cas des médicaments des traitements des maladies rares.
 
 

PLACE DES PATIENTS ET DES ASSOCIATIONS DE PATIENTS

Les patients, ainsi que les associations agréées de patients, peuvent contribuer à l’identification ou à la caractérisation d’un effet indésirable, d’un mésusage, d’un abus ou d’une erreur médicamenteuse par la transmission d’une déclaration au CRPV ou à l’entreprise concernée.

La contribution des patients au processus de surveillance du risque ne se limite pas à la phase de recueil des données, mais s’étend aux phases d’évaluation et de communication. Au cours de la phase d’évaluation, les associations sont de en souvent sollicitées pour que soit pris en compte le point de vue des patients qu’elles représentent. C’est également dans cette perspective, qu’au niveau européen, des représentants d’associations européennes de patients sont membres du PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee).

Par ailleurs, les associations agréées de patients concernés par la mise sur le marché de médicaments faisant l’objet d’un Plan de Gestion des Risques (PGR), peuvent être impliquées dans la mise en place du dispositif de surveillance renforcée et l’élaboration d’outils de minimisation.

L’objectif de cette large ouverture de la déclaration aux patients des effets indésirables est :

  • quantitatif, en élargissant les sources de données exploitables par le dispositif de pharmacovigilance ;
  • qualitatif, en fournissant des informations sur les événements indésirables qui peuvent échapper aux professionnels de santé, telles que celles relatives aux problèmes d’administration, de compréhension du mode d’utilisation du médicament ou de retentissement sur la vie quotidienne.

Cependant, la notification directe par les patients présente le risque important d’une multiplication artificielle des signaux en créant des doublons lorsque l’information aura déjà été transmise par un professionnel de santé. Cette notification directe pourrait également, sous prétexte que les patients peuvent le faire eux même, accentuer le désengagement des professionnels de santé de la notification spontanée.

Dans tous les cas il est important de rappeler que la notification directe par les patients ou par les associations agréées de patients, ne doit en aucun cas se substituer au dialogue singulier qui doit s’instaurer avec le(s) professionnel(s) de santé impliqué(s) dans le parcours de soins. Ainsi, les patients sont encouragés à se rapprocher de ce(s) professionnel(s) pour signaler leur déclaration et, le cas échéant, obtenir une conduite à tenir.

 
 

LES PLANS DE GESTIONS DES RISQUES

Plan de Gestion des Risques : une garantie supplémentaire de sécurité pour un suivi "sur mesure" des médicaments

Concrètement, un PGR, c’est l’ensemble des dispositions mises en œuvre pour minimiser les risques potentiels dans l’usage des médicaments. Avant la mise sur le marché, le PGR identifie les risques connus et potentiels. Après la mise sur le marché, le PGR fixe les moyens à mettre en œuvre pour repérer les risques non prévus (voir infographies ci-dessous).

Le PGR est systématique pour tout nouveau médicament

En effet, ces médicaments, dont la liste est librement consultable sur le site de l’ANSM, s’inscrivent dans une procédure de surveillance désormais systématique à l’échelle européenne pour tous les nouveaux médicaments enregistrés.
Toutes les spécialités pharmaceutiques mises sur le marché depuis 2005 en Europe, entraînent l’obligation, pour chaque laboratoire, d’assortir sa demande de mise sur le marché d’un Plan de Gestion des Risques (PGR). Ces PGR peuvent également comporter des mesures spécifiques additionnelles au niveau de chaque pays.

Le PGR n’implique pas qu’un médicament est spécialement « à risques »

Ce Plan de Gestion des Risques constitue une garantie supplémentaire de suivi des événements de pharmacovigilance, qui feront l’objet d’une surveillance « personnalisée », en des procédures classiques de pharmacovigilance. Le fait, pour un médicament, d’être accompagné dans sa mise sur le marché d’un Plan de Gestion des Risques, ne veut absolument pas dire qu’il présente de risques qu’un médicament ancien qui n’aurait pas eu à se conformer à cette réglementation à l’époque de sa commercialisation.

Le PGR est une procédure qui sécurise, au contraire, le médicament

Le Plan de Gestion des Risques doit être compris comme une protection supplémentaire du patient en termes de pharmacovigilance. Faire l’objet d’un PGR, c’est, pour un médicament, la garantie de faire l’objet d’un suivi « sur mesure ».
La mise en place des Plans de Gestion des Risques prolonge, élargit et renforce la démarche de surveillance d’un médicament, quel qu’il soit.

Le Plan de Gestion des Risques constitue un progrès en termes de surveillance, car il implique d’évaluer de façon continue, dans les conditions réelles d’utilisation du médicament, le rapport bénéfice/risque de ce dernier. Il détaille également les actions concrètes mises en œuvre pour minimiser les risques d’un produit (distribution de carnets de suivi, livrets d’information, programme d’accompagnement, etc.).

Cycle

LES ESPOIRS DE LA RECHERCHE

La recherche conduite par les industries de santé est en train de faire évoluer l’approche actuelle du rapport bénéfice/risque et du suivi des médicaments.

Des traitements ciblés conduiront à une médecine personnalisée. A l’aide de tests biologiques (biomarqueurs), il est déjà possible dans certains domaines, notamment en oncologie, de sélectionner les patients qui recevront le traitement car pour eux, le rapport bénéfice/risque est favorable.

Cette médecine personnalisée devrait permettre aux malades de bénéficier des médicaments les innovants dans des conditions optimales de sécurité. En effet, concomitamment au développement de biomarqueurs d’efficacité, les industriels développent aujourd’hui les biomarqueurs de sécurité capables d’identifier la sous-population de patients pour laquelle les effets indésirables sont les moins marqués. C’est par exemple le thème de recherche du consortium Safe-T financé dans le cadre du premier appel à projets d’IMI qui s’applique à développer et qualifier des biomarqueurs translationnels de lésions rénales, hépatiques et du système vasculaire.


Initiative médicaments innovants

La stratégie de Lisbonne établie en 2000 fixe pour l’Europe l’objectif d’être à l’horizon 2010 la compétitive dans la maîtrise de la connaissance scientifique, source aujourd’hui incontestée d’innovation et de valeur ajoutée économique.

Les parties prenantes pilotées par l’industrie ont donc développé des agendas stratégiques de recherche pour leur domaine d’activité qui ont abouti à la création des plates-formes technologiques conjointes inscrites dans le 7ème Programme Cadre de Recherche et Développement de l’Union Européenne. Celles-ci ont pour objectif de renforcer l’innovation et la compétitivité des entreprises européennes.

L’initiative conjointe Innovative Medicines Initiative (IMI), est une des 5 plates-formes technologiques européennes, lancée à l’initiative de la Communauté Européenne et de la fédération européenne des associations de l’industrie pharmaceutique (EFPIA) en 2004; depuis le 20 décembre 2007, elle bénéficie du statut d’entreprise commune.

L’objectif d’IMI est d’identifier les goulots d’étranglement dans les processus de recherche et développement de nouvelles molécules et d’y apporter les solutions technologiques pertinentes.
Par exemple, la prévision de l’efficacité des nouvelles molécules souffre aujourd’hui de la pénurie de modèles animaux prédictifs et la prévision de la toxicité des médicaments de l’absence de modèles prédictifs fiables, in vitro et in vivo.

De ce fait, l’efficacité et la sécurité prédictives sont aujourd’hui deux axes majeurs de recherche d’IMI.

 

LES BASES DE DONNEES – LES ETUDES POST-AUTORISATION

Le développement d’études destinées à évaluer les médicaments après leur commercialisation, déjà engagé en France dans le cadre de l’admission au remboursement, répond maintenant à des obligations réglementaires récemment renforcées dans le cadre de l’octroi de l’AMM et représente pour les industriels, comme pour les autorités compétentes, une opportunité d’optimisation de la gestion du risque et de la surveillance du bon usage.

Depuis 2005 (Directive 2004/24/CE et Règlement 726/2004), les laboratoires pharmaceutiques doivent déposer un plan de gestion des risques avec le dossier d’AMM, dans des cas qu’il appartient aux agences concernées de préciser. Le plan de gestion des risques peut inclure des études épidémiologiques post-AMM, pour confirmer, quantifier un risque et évaluer le profil de sécurité d'emploi et éventuellement le bénéfice-risque des médicaments une fois commercialisés. Ces études sont le souvent multicentriques et européennes.

Les études sur l’impact de santé publique des médicaments ont quant à elles une dimension nationale et s’inscrivent dans un horizon temporel déterminé, souvent à échéance de la réinscription au remboursement. Devant renseigner les autorités nationales sur l’impact des médicaments sur la population et le système de santé français, ces études évaluent les bénéfices et les risques du médicament en vie réelle sur des critères pertinents en termes de santé publique, dont notamment, le cas échéant, ses effets en termes de morbi-mortalité. Elles sont susceptibles d’influer à la fois sur les décisions de réinscriptions périodiques et le cas échéant sur d’autres décisions de politique de santé nationale, concernant notamment l’encadrement et l’organisation du système de santé.

Toutes les études post-AMM, qu’elles s’inscrivent dans les plans de gestion des risques ou dans le cadre de l’évaluation de l’impact de santé publique, ou encore qu’elles s’inscrivent dans le cadre des accords conventionnels entre le Comité économique des produits de santé et les entreprises du médicament, contribuent à une meilleure connaissance de l’effet des médicaments sur la santé des populations.
Les études post-AMM représentent donc désormais une étape majeure dans l’évaluation du bénéfice risque et de l'intérêt de santé publique des médicaments ; des outils adaptés doivent leur être consacrés tant en termes de développement des méthodes qu’en termes de mise à disposition de données.

De nombreuses bases de données existent dans d’autres pays souvent choisis, pour cette raison, comme terrains d’évaluation des médicaments dans la vie réelle. On peut citer à titre d’exemple les bases de données anglaises (GPRD, THIN), canadiennes (Saskatchewan), américaines (Kaiser Permanente, MEDICARE) ou hollandaises (Pharmo).

En France, les outils permettant une réalisation robuste et efficiente de ce type d'études restent pour l’instant limités, et il n’existe pas de base de données de référence capable de fournir les éléments nécessaires à une évaluation pertinente et continue des bénéfices et des risques de l’utilisation des produits au-delà des obligations de surveillance incombant aux entreprises.
Des données de santé sont pourtant collectées régulièrement au plan national, dans le cadre de registres, de cohortes ou de recueil de type médico-administratif comme par exemple la base de données de remboursement de la Caisse Nationale d'Assurance Maladie qui contient des informations potentiellement intéressantes de prescription et de délivrance des médicaments remboursés en France. Ces données d'importance majeure en termes de santé publique, si elles sont effectivement recueillies, ne sont pas accessibles à l'ensemble des acteurs de santé. Pour certaines d'entre elles, comme la base de la CNAM, il est par ailleurs difficile d'évaluer leur valeur scientifique réelle par manque de procédures transparentes d'audit de qualité.

Le recensement des types d'information disponibles en matière de données de santé, le contrôle de leur qualité méthodologique et scientifique, l'accès à ces informations dans le respect de la réglementation française et pour des objectifs de santé publique ou de recherche, sont des axes de développement de la connaissance qui restent encore à optimiser. Cette requête a été exprimée avec force par de nombreux acteurs de santé mais aussi par les patients représentés par leurs associations.

 Il apparaît également nécessaire de poursuivre le développement de bases de données spécifiquement orientées vers un objectif de pharmaco-épidémiologie, dans le cadre de partenariats public-privé.
 

LE BON USAGE DU MEDICAMENT (BUM)

Le bon usage du médicament, c’est le bon médicament à la bonne dose au bon patient

Les entreprises interviennent dans le bon usage du médicament

  • par l’information qu’elles diffusent à travers la notice et la boite
  • par la publicité et leurs délégués médicaux
  • en favorisant l’accès précoce aux innovations tout en surveillant leurs usages
  • en luttant contre la contrefaçon


La notice, un agent de sécurité

La notice est bien qu’un mode d’emploi. Contenue dans la boîte du médicament, c’est une information destinée au patient qui consigne également des informations clé pour aider chacun à tirer le maximum de bénéfices de son traitement dans les meilleures conditions de sécurité.

Pour chaque spécialité pharmaceutique, la notice contient obligatoirement les rubriques suivantes :

  • composition
  • indications thérapeutiques
  • énumération des informations nécessaires avant la prise du médicament
  • instructions nécessaires au bon usage
  • description des effets indésirables
  • conditions de conservation
  • risques liés au traitement (voire moyens de les éviter ou de les minimiser).


Sur la notice, des informations toujours accessibles

En 1988, dans un souci de grande clarté, des recommandations ont été élaborées au niveau européen pour que la notice soit rédigée en des termes compréhensibles et bénéficie d’une présentation lisible.
A titre d’exemple sont conseillés :

  • l’utilisation de caractères de taille et de police faciles à lire
  • la rédaction de paragraphes et de phrases courtes (moins de 20 mots)
  • le recours à des interlignes et des espacements suffisants
  • un bon contraste lors de l’impression (…)

Depuis 2004, les entreprises du médicament se livrent même à des tests de lisibilité auprès de groupes «cibles» de patients. L’objectif est de s’assurer que les patients sont capables, d’une part de trouver l’information (lisibilité), d’autre part de la comprendre (clarté) et enfin de la mettre en application (facilité d’utilisation).


Le conditionnement extérieur, un élément essentiel

Depuis 2009, pour assurer l’accès de l’information aux malvoyants, les industriels doivent faire figurer sur l’emballage de tous les médicaments, le nom et le dosage et la forme pharmaceutique en braille et fournir, sur demande, des notices adaptées aux malvoyants. Cette obligation avait été largement anticipée par les laboratoires pour les médicaments les utilisés.

Par ailleurs, en février 2018, l’ANSM a publié de nouvelles recommandations sur l’étiquetage des médicaments (formes orales solides), qui préconisent notamment l’amélioration de la lisibilité d’informations telles que la DCI (dénomination commune internationale), dans le but de diminuer les erreurs médicamenteuses.

 

La publicité pour les médicaments est très encadrée

La publicité n’est possible qu’après l’obtention de l’AMM et ne peut être diffusée qu’après avoir obtenu un visa délivré par l’ANSM.
La publicité est très encadrée ; elle doit répondre aux principes suivants :

  • ne pas être trompeuse
  • ne pas porter atteinte à la protection de la santé publique
  • favoriser le bon usage du médicament
  • respecter l'autorisation de mise sur le marché
  • respecter les stratégies thérapeutiques recommandées par la Haute Autorité de Santé.

Ainsi, toute information promotionnelle présente des données objectives sur l’efficacité et sur la tolérance du médicament.
Lorsqu’un médicament fait l’objet d’une réévaluation du rapport bénéfice/risque à la suite d’un signalement de pharmacovigilance, sa publicité est interdite jusqu’à l’issue de cette procédure.


Favoriser un accès rapide, encadré et transparent à l’innovation : les Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU)

Il s’agit d’une procédure exceptionnelle, française, dérogatoire mise en place dès 1994, qui permet l’accès à des médicaments n’ayant pas d’AMM en France, en dehors des essais cliniques, quand le besoin thérapeutique est non couvert.

Ces ATU sont délivrées par l’ANSM. La tolérance et l’efficacité du médicament concerné sont suivies en permanence à la fois par les entreprises et l’ANSM dans le cadre d’un protocole d’utilisation thérapeutique soumis à une évaluation régulière.


Encadrer l’utilisation hors AMM : Recommandations Temporaires d’Utilisation (RTU)

Les Recommandations Temporaires d’Utilisation (RTU) sont élaborées par l’ANSM :

  • en cas d’absence d’alternative médicamenteuse appropriée, autorisée, et
  • sur la base des données d’efficacité et de sécurité présumées dans la situation « hors-AMM » concernée.

Ces recommandations sont établies après demande d’information au titulaire de l’AMM (données d’efficacité et de sécurité, nombre de patients, projet protocole…), après avis auprès des Centres de Référence (maladies rares) ou INCA (cancer).

Une RTU autorise la prescription d’une spécialité pharmaceutique pour une période maximale de 3 ans, mentionne l’indication, la posologie, le mode d’administration, les effets indésirables, les conditions de prescription et de délivrance. Elle prévoit les modalités de suivi des patients et de recueil des données d’efficacité et de sécurité du produit dans la situation « hors-AMM » dans un protocole de suivi.

Le prescripteur doit informer son patient que la prescription est « hors-AMM ». Il transmet les données de suivi au laboratoire.

L’entreprise signe une convention avec l’ANSM en tant que de besoin, met en place un recueil de données sur l’efficacité et les effets indésirables avec l’aide du centre de référence dans le cadre des maladies rares. La convention entre l’ANSM et le laboratoire précise les modalités de suivi des patients et de recueil des données d’efficacité et de sécurité du produit dans la situation «hors-AMM » concernée et définit le rôle de chacun des intervenants dans le cadre du suivi. Elle peut comporter l’engagement par le titulaire de déposer une extension d’AMM dans un délai déterminé.
 

LA LUTTE CONTRE LA CONTREFACON ET LA FALSIFICATION DU MEDICAMENT

La contrefaçon et la falsification des médicaments, un fléau mondial

La contrefaçon et la falsification des médicaments sont des fléaux dont les conséquences sur la santé publique peuvent être graves, voire dramatiques.
La contrefaçon est d’une manière générale définie comme la reproduction frauduleuse du produit d’autrui, sans son consentement (= faux médicament).
La falsification englobe largement la manipulation des produits et/ou de leur conditionnement amenant à des défauts de qualité. On distingue généralement trois types de falsifications portant atteinte à la qualité :

  • Les produits contenant le ou les bons principes actifs, mais souvent de façon sous-dosée
  • Les produits dans lesquels on ne trouve aucune trace de principe actif
  • Les produits contenant des impuretés, d’autres produits que ceux annoncés, voire des substances toxiques.

Selon l’OMS, de 50% des médicaments proposés à la vente sur internet seraient des contrefaçons.


Contrefaçon de médicaments : un nouveau dispositif de sécurité en 2019

Les entreprises du médicament, représentées par le Leem, participent activement à la lutte anti-contrefaçon. A travers le monde, elles développent des technologies, collaborent avec les acteurs clés, sensibilisent les patients. Leur objectif est de protéger la chaîne du médicament et garantir la sécurité des citoyens.

Depuis 2011, les entreprises du médicament apposent différents niveaux de sécurité sur les boîtes de médicaments. En développant des technologies d’authentification, d’inviolabilité et de traçabilité, elles protègent les chaînes d’approvisionnement. Les dispositifs sont le souvent complémentaires pour assurer une parfaite sécurisation du médicament. Les techniques d’authentification consistent à intégrer des traceurs. Ils peuvent être présents dans le médicament (marqueur chimique) ou sur les boîtes (hologramme, encres spéciales). Les témoins d’effraction sont intégrés aux dispositifs d’inviolabilité. Ils peuvent prendre la forme d’étiquettes de sureté, de colles spéciales arrachant la boîte…


Ce qui va changer en 2019 :

Les industriels vont apposer un nouveau dispositif de traçabilité sur les boîtes de médicaments circulant sur le territoire de l’Union européenne. Il devra être opérationnel en France et sur l’ensemble du territoire de l’Union européenne en février 2019.
Ce nouveau dispositif - la sérialisation – permettra une identification à la boîte. Un numéro unique, inscrit sous forme de code, sera apposé lors du conditionnement. Ainsi, chaque boîte de médicament sera suivie depuis sa fabrication jusqu’à sa distribution au patient. Cette initiative s’inscrit dans le cadre de la directive européenne « médicaments falsifiés » de juillet 2011. Celle-ci a été élaborée afin de répondre à la menace grandissante de la contrefaçon, en évitant l’introduction de produits falsifiés dans la chaîne légale du médicament.

Obligatoire en France depuis janvier 2011, un  « Data Matrix » assure la traçabilité des médicaments au lot. Il se présente sous la forme d’un code barre 2D, imprimé sur chaque boîte.
Le nouveau dispositif de sérialisation reprend le Data Matrix et l’applique aux boîtes et non seulement aux lots, en associant au système actuel un numéro de série unique par boîte.
La sérialisation est donc un dispositif visant à coder une information sous la forme d’un Data matrix. C’est sur cette technique que se base le nouveau processus de traçabilité. Ce dispositif permet une identification à la boîte. Ce numéro d’identification unique sera apposé lors de l’étape de conditionnement du médicament. Il sera ensuite envoyé vers une base de données centrale européenne, qui le répercutera vers les bases de données nationales des différents marchés européens dans lesquels le médicament peut être commercialisé. Enfin, le pharmacien d’officine interrogera le système. Il saura si ce numéro existe, et si la boîte a déjà été vendue ou non (si oui : risque élevé de contrefaçon, la boîte sera écartée de la vente). Chaque boîte sera donc suivie de la fabrication (conditionnement en usine) à la distribution (grossistes-répartiteurs, pharmaciens, hôpitaux).

Pour rendre la sérialisation opérationnelle, le Leem doit faire face à des enjeux importants.
Politique, financier, technologique, ces challenges nécessitent de conduire une réflexion et de trouver des solutions. En février 2019, les sites de production devront être opérationnels. Depuis 2015, le Leem rassemble les acteurs de la chaîne du médicament (notamment industriels, grossistes, pharmaciens d’officines). Il travaille avec eux sur la mise en place du dispositif. Le financement étant à la charge des industriels, il s’agit de rationaliser au mieux les coûts.

En France, les Entreprises du médicament, douanes, grands organismes internationaux, autorités de santé, bref, les principaux acteurs publics et privés, luttent contre la falsification de médicaments. Le trafic de faux médicament nécessite une collaboration internationale pour assurer la sécurité sanitaire des citoyens. La prévention et la sensibilisation sont des mesures indispensables. S’appuyer sur les professionnels de santé, faciliter l’accès des médicaments aux pays émergents, informer les patients…Ces mesures contribuent à sécuriser les systèmes de santé. La coopération des acteurs publics et privés est un atout décisif pour une lutte efficace.

Le trafic de faux médicaments s’est largement répandu à travers le monde et les pays industrialisés sont désormais touchés. La France est encore relativement épargnée. La sécurité est garantie par un circuit très contrôlé. La Sécurité Sociale permet qu’un nombre important de médicaments délivrés sur ordonnance soient remboursés. La falsification ne touche seulement les produits de confort (produits amaigrissants, anabolisants). Elle s’attaque aujourd’hui à toutes les classes thérapeutiques de médicaments (antibiotiques, vaccins, analgésiques). Cette expansion est très largement due à la démocratisation de l’accès à internet. Cet outil est devenu un vecteur privilégié de diffusion des médicaments falsifiés.

Les faux médicaments ne répondent à aucune des exigences de qualité, d’efficacité et de sécurité attendues. Ils peuvent entraîner des effets indésirables majeurs et des complications. Ils peuvent provoquer des risques individuels mais aussi collectifs, avec l’apparition de résistances (maladies infectieuses, paludisme). La contrefaçon de médicament menace la vie des patients et tue chaque jour. Elle doit aujourd’hui être considérée comme une priorité sanitaire mondiale.

 

Retrait de médicament : une surveillance ininterrompue

Surveillance du médicament

Un médicament n’est pas un produit comme les autres. Son ou ses principes actifs ont des effets bénéfiques mais ils peuvent aussi avoir des effets gênants ou risqués.
Durant toute la vie du produit, son autorisation de mise sur le marché (AMM) et son bénéfice/risque (voir glossaire) peuvent évoluer.

Le bénéfice doit excéder le risque

Le rapport bénéfice-risque d’un médicament étant basé sur sa qualité, son efficacité et sa sécurité, un retrait de produit survient si l’un de ces critères fait pencher la balance davantage vers les risques que vers les bénéfices.
•  Qualité du produit : des problèmes liés à la qualité (problème occasionnel sur la nature de la matière première d’un médicament, incident de fabrication, contrefaçon…) peuvent conduire au retrait d’un lot donné de ce médicament.
•  Sécurité du produit : la prise d’un médicament sur des années par des millions de personnes peut révéler un problème qui n’était pas apparu dans les études cliniques (lors de la recherche).
A l’initiative de l’ANSM, le retrait pourra concerner un produit ou seulement un dosage, être définitif ou temporaire, le temps que de nouvelles études soient faites et les conditions d’utilisation (AMM) réévaluées.
Efficacité du produit : enfin, l’arrivée d’un nouveau produit performant peut relativiser l’efficacité du médicament qui sera alors moins prescrit et, le cas échéant, déremboursé et/ou retiré du marché par son fabricant.

Retrait possible en quelques heures

Les entreprises du médicament disposent d’un système de rappel rapide et permanent des médicaments distribués. Ce système fonctionne via le DP (Dossier Pharmaceutique) organisé par l’Ordre national des Pharmaciens, qui met en relation tous les acteurs de la chaîne du médicament (entreprises, grossistes, pharmaciens).
Concrètement, le pharmacien a connaissance du message d’alerte de retrait par mail ou fax; par ailleurs, les écrans d’ordinateur de la pharmacie sont bloqués jusqu’à ce que le pharmacien prenne connaissance du message et acquitte la prise de connaissance du message.
Après vérification de son stock, le pharmacien met de côté les médicaments concernés, car il a alors interdiction de délivrer le produit ou le lot concerné selon l’ampleur du retrait.
A noter qu’un nouveau code-barres mis en place en 2011 comprend le numéro de lot des médicaments. Il permet donc d’affiner les retraits. Les médicaments concernés sont renvoyés à l’expéditeur (laboratoire ou grossiste) et retirés de la distribution.


Pas d’arrêt de traitement sans avis médical

A noter que l’agence française du médicament peut être en désaccord avec l’agence européenne (EMEA). Ce fut le cas récemment concernant un antalgique dont l’EMEA a préconisé le retrait en raison de surdosages au Royaume-Uni et en Suède. Or les conditionnements (boîtes) ne sont pas les mêmes dans ces pays, la France étant peu ou pas concernés par ces déviances.
En France, le ministre de la Santé a annoncé en 2011 la révision de notre politique de pharmacovigilance et l’accélération des procédures.
Il reste qu’en cas de médiatisation d’un retrait de médicament, il est indispensable de se rapprocher de son médecin traitant ou de son pharmacien avant tout arrêt de traitement qui pourrait être préjudiciable à la santé.

 

Glossaire

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé.
EMA : European Medicines Agency, ou Agence européenne du médicament.
AMM : Autorisation de mise sur le marché d’un médicament. Elle comporte des critères de prescription du produit, d’utilisation et de fabrication.
Bénéfices/risques : équilibre entre la qualité, l’efficacité et la sécurité du produit. Si cet équilibre penche en faveur du bénéfice, le médicament peut avoir son autorisation de mise sur le marché (AMM), et la perdre dans le cas contraire.
Pharmacovigilance : détection des effets indésirables induits par le médicament après sa mise sur le marché.
Plan de gestion des risques (PGR) : systématique pour tout nouveau médicament, le PGR désigne l’ensemble des dispositions mises en œuvre pour minimiser les risques potentiels dans l’usage du produit.